秋の講義にプリオン病の話をしようと思って、少し古いが
『プリオン説はほんとうか？ タンパク質病原体説をめぐるミステリー』福岡伸一／著 ブルーバックス
を読んだ。福岡氏は非常に筆のたつひとで面白くてついつい引き込まれてしまった。これを読むと確かにプリオン説は怪しいと思えるような構成になっている。しかしもちろんウイルス学を教える立場からするとウイルス説の展開はかなり強引でプリオン説のそれにひけをとらない。特に引用文献がないのが欠点で、細かい科学的な反論を避けるために学術書ではなくブルーバックスに発表されたと言われてもしかたがない。
この本の批評はネット上でたくさんあるようなので繰り返さないが、一点だけ気になった箇所があった。それは2005年Scienceの論文で長崎大学の西田、Yale大学のManuelidisらが神経培養細胞を用いてscrapieの干渉現象を報告している。調べてみると神経培養細胞に感染した脳の抽出物をかけると異常プリオンが蓄積することは他のgroupでも証明されているようだ。この性質を利用して高感度の異常プリオンを検出しようという試みもされているらしい。
一般的にウイルスの研究を難しくするのは動物でしか感染を証明できない場合であって（C型肝炎ウイルスも培養細胞では増えられない）培養細胞で感染できるならウイルスは比較的楽に純化できるはずだ。事実同じYaleのグループは25nmの小粒子を観察している（ProNAS2007)。そうすると福岡先生の教室で取り組んでいるといわれるウイルスゲノムを単離する方法など、もっとたやすいはずだ。脳組織よりも培養細胞のほうがはるかにDNAもRNAも均一に得られるだろう。なぜそれをやらないのだろうか？
プリオン説を疑う根拠としてコッホの３原則にあてはまっていない、といわれるがそれはウイルス説も同じこと（むしろ古典的なウイルス説の方が苦しいのではないか？）。おそらく感染させた培養細胞抽出液をマウスに感染させても発症しなかったのではないか？もちろんプラークもできずに感染粒子はとらえられていないのだろう。もしそうならウイルス説（レセプター説）は相当あやしい。プリオン説でもウイルス説でもない第三の仮説を考えた方がよいのかもしれない。
もう一点。この本ではプリオンタンパクの沈着は発症の結果であって原因ではないような書き方をしている。このような異常タンパクの蓄積で神経細胞が死ぬことはよく知られているし、いろいろな研究からプリオン病（神経細胞死）はプリオンタンパク質の異常な蓄積で起こることはそれほど疑う余地はないような気がする。問題は異常プリオンタンパクが正常プリオンタンパクを異常にかえていく連鎖反応が本当に生体内であるのか、という点だろう（試験管内でも証明は難しいようだが。。それには生きた細胞が必要なのかもしれない。プリオンタンパクは膜タンパクなのだから）。
本書が書かれてもう５年もたっている。残念ながら福岡先生のところからウイルスを発見したという報告も、世界的にプリオン説を決定的に覆したという報告もまだないようである。
追記）なおさらに調べてみるとSoto博士らはすでに試験官内で、微量の異常プリオンをもとに正常プリオンを異常プリオンに転換する方法を開発しており（Cell 2005, Nature Method 2005, Cell 2008など）これがマウスを発症させることもできることを報告している。正常プリオンは組み替え体ではうまくいかないらしいので、まだ何か別の因子の介入はありうることだと思われるが、彼らの仕事は最終証明に極めて近いのではないか。福岡氏の著書には2005年の彼らの論文は引用されているのだろうか。。。
いずれにしてもこの本はもう古い。知識の乏しい学生には勧められない。ただ気楽な読み物として、あるいは論文を批判的に読み自説の補強にうまく利用する方法（弁論術？）を学ぶにはよいと思われる。つまり現在、プリオン説にたった論文と否定的な論文の数の比は圧倒的に前者が多い。しかし読者はそんなことは知らない。後者の説を読者に納得させるには両者の論文を同程度引用し、前者の欠点を詳細に指摘し後者の説をあたかもすごい発見のように紹介すればよい。これは我々も論文を書く時に無意識にやってしまうことなのだが、専門家のreviewerからはこっぴどくやられる。
先週朝日新聞の科学部の本田さんという記者から連絡があって今度のNature Med on line版に出る論文について照会があった。わざわざ研究室まで来て30分以上話を聞いて行った。熱心なひとだ。つっこみどころ満載の論文で、本当に画期的か、と言われると腕組みをせざるを得ないが、まあせっかく時間をかけて説明したので気に入ったらぜひ掲載して下さい、と言って分かれた。Minマウスを使った時点でおそらく評価はわかれるだろう。TH17のところは最近よく言われることと一致している。 ともかくこの分野（炎症とがん）の啓蒙にはありがたい話だと思って良い点数をあげた。
腸内細菌、大腸のがん化促進 米グループがマウスで解明
下痢を起こす腸内細菌の一種が、大腸のがん化を促進することを、米ジョンズホプキンス大のグループがマウスの実験で明らかにした。胃がんでは、胃の中にいるピロリ菌が原因の一つとされているが、この腸内細菌も、似たような役割を果たしている可能性を示している。２３日付米医学誌ネイチャー・メディシンに発表される。
バクテロイデス・フラギリスという、人の腸内に常在している腸内細菌の一種。人によっては何の症状も示さないが、下痢を起こすことで知られている。毒素を作るタイプと作らないタイプがあり、グループは大腸がんを自然発生しやすくしたマウスに、それぞれを感染させて観察した。
すると、毒素型を感染させたマウスは下痢になり、大腸に炎症と腫瘍（しゅよう）が１週間以内にでき、がん化が早まった。非毒素型は下痢を起こさず、大腸の炎症も腫瘍も認められなかった。菌の毒素が免疫細胞を活性化させて炎症を起こし、がん化を促進しているとみられる。
また、毒素型を感染させたマウスは、炎症反応の引き金となる信号を送るたんぱく質が増えていた。このたんぱく質が増えると、特定の免疫細胞が活性化されてＩＬ１７という因子が作られることが、もともと知られている。ＩＬ１７を働かなくさせたマウスで同様の実験をすると、腫瘍ができにくくなったことから、こうした因子を抑えることなどで大腸がんの治療につながる可能性も明らかになった。
今回の成果について、吉村昭彦・慶応大医学部教授（微生物・免疫学）は「人の大腸がんとの関係は今後、疫学調査などがされないと、まだわからないが、人の腸内細菌の毒素ががん化を促進することを実験的に示したことは画期的だ」としている。（本多昭彦）
今日は新任の森田君の歓迎会の予定が,当の本人が来られずに納涼会となった。
たまたま知り合いの理工学部の学部生のK君が来ていたので誘った。大変しっかりした子なのだが、彼といろいろ話しているとこの両親が偉い。子は親のカガミと言うが、K君をみていると親御さんの立派さが垣間見える。
k君の御両親は彼が大学進学にあたっては学費は負担するがそれ以外はずべて自分でまかなうように宣言したそうだ。そのために彼は利子付きの奨学金（月10万円）とアルバイトで東京で暮らして来たと言う。普通なら親は子供の通帳を見て盆暮れくらいには公的資金を注入するもの。K君の両親はそんなことは一切しなかったという。K君は今は苦しいかもしれないがきっといずれ両親の偉大さを実感することだろう。特に自分の子供を持てば。
子供、特に男の子を甘やかしていいことはひとつもない。酒井法子の夫の妻を平気で売るような言動をみて憤懣やるかたない50代以上の男性は多いことだろう。我々の時代にはこんな恥も外聞もないようなことは万死に値した。まだ男子たる者、という気概はあった。女子供ひとつ守れないで一人前の男子と言えようか。草食系などとは無縁な時代だった。その世代が親となったのに、自分の息子には男らしさのかけらも教えられない情けない世代となった。あまり大きな声では言えないが、韓国のように○○制を復活させて欲しいと願う世のお父さんたちは少なくないに違いない。それも情けない話なのだ。自分の息子すらちゃんと教育できないから他力本願にならざるを得ない。草食系を増殖させた団塊世代以降の親父の責任は大きい。
話がそれた。K君の御両親に私は心から敬意を表したい。今の時代になかなかできないことだ。子供は最低限のサポートでつきはなす。わかっているけどそれがなかなかできない。それをさらりと成し遂げられている御両親を私は尊敬する。
あのルソーも言っている。子供を駄目にしたけければ子供の欲しがるものをすべて与えればよい。簡単なことだと。
脳虚血モデルは極めて大変なアッセイ。七田君の労を惜しまない努力とすぐれた手技のたまものです。本研究は九州大学でスタートしたものですが慶應大学で重要な実験の多くを行いました。慶應発の仕事の第一号とも言うべき記念碑的論文となりました。
脳梗塞は脳の血管が詰まり、脳組織が損傷する病気。損傷を受けた後、その周囲が数日間炎症を起こして神経細胞が死滅し、体のまひや言語障害などをもたらす。炎症のメカニズムが不明で、発症後１日が過ぎると有効な治療法がなかった。
研究チームは炎症にかかわるたんぱく質として最近発見されたインターロイキン（ＩＬ）１７とＩＬ２３が関係していると仮定。脳梗塞を再現したマウスの脳でＩＬの発現を調べた。
発症１日目には、梗塞部分に死んだ細胞を捕食する免疫細胞「マクロファージ」が集まり、ＩＬ２３を作っていた。続いて別の免疫細胞「γδ（ガンマ・デルタ）型Ｔ細胞」が集まって、ＩＬ１７を分泌。そのピークは発症３日目だった。このＴ細胞はＩＬ２３の刺激でＩＬ１７の分泌を始める性質があり、２種類のＩＬが連鎖的に作られ、時間差で炎症を悪化させる仕組みが分かった。
二つのＩＬが分泌されない遺伝子欠損マウスを作ると、通常と比べて梗塞部分の体積が約４割小さくなった。Ｔ細胞が梗塞部分に集まることを防ぐ薬剤を使ってもほぼ同じ効果があった。同様のメカニズムが人間にある可能性は高いという。【奥野敦史】
<p> 現在のラボの写真や歴代の花見の様子をupしました。<a href="http://new.immunoreg.jp/modules/pico/index.php?content_id=10">クリック</a></p>
旧HPにあったいくつかの問題を解決するためにHPをリニューアルしました。これでExploreでもSafariでも快適に読めるのではないかと思います。なるべく更新を頑張ります。
不具合がたくさん見つかります。特に写真がきちんと表示されないようです。これはURLがかわったためで順次なおしていきます。ご指摘いただければ幸いです。
吉村研、小安研、天谷研の合同リトリート（免疫適塾）のレクリエーションにて
３研究室の合同リトリート、免疫適塾の研究会、講演会の翌日（本日6/6）、つくば市の某グラウンドを借りてソフトボール大会が挙行された。久しぶりのソフトボール、しかも事前準備全くなしの状況でありながら、回を重ねるごとに皆上手くなり引き締まった試合が続いた。しかし当初予定した一試合５回は身体がきつく到底持たず３回までとすることにした。
どの試合も接戦で盛り上がった。晴天の中久しぶりに汗を流して爽快でだったが、身体中筋肉痛となった。帰りの駅の階段がつらかった。
PhDの修士、博士課程希望者求めます
学費が高い？今年からJSTでRA制度がはじまりました。学振DCなみのサポートが得られます。すでにどこかの大学の博士課程に在籍しているひとでも出向してくれれば大丈夫です。私にメールしてみてください。今なら４月のRAに間に合うかもしれません。
うっかりしてたらいつの間にか出てました。
http://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(09)00103-4
Cyclic Adenosine Monophosphate Suppresses the Transcription of Proinflammatory Cytokines via the Phosphorylated c-Fos Protein
Keiko Koga1,Giichi Takaesu1,Ryoko Yoshida1,2,Mako Nakaya1,Takashi Kobayashi1,Ichiko Kinjyo2andAkihiko Yoshimura1,2,3
Immunity. 2009 Mar 20;30(3):372-83. Epub 2009 Mar 12.
これはちょっとがっかり。
今は年度末でてんてこ舞いなのでしかたないか。
次回は忘れずにpress-relreaseします。せっかくなので概要を。
ＪＳＴ基礎研究事業の一環として、慶應義塾大学の吉村昭彦らは、免疫を抑制する新たな機構を解明しました。
アレルギーや自己免疫疾患は過剰な免疫応答が原因で起こる疾患です。これを抑制する手段としては従来よりステロイドなどが用いられてきましたが、副作用が少なく選択性の高い治療薬が求められています。体内にあるプロスタグランジンの一種や神経ホルモンもステロイドと同様に抗炎症作用、免疫抑制作用があることが知られていました。しかしその作用機構は明らかではなく、これを解明することで新たな抗炎症剤、免疫抑制剤の開発が可能となると考えられてきました。
本研究グループは、炎症を促進するマクロファージとよばれる細胞のなかでc-Fosという分子が新たな抗炎症作用の本体であることをつきとめました。c-Fosは遺伝子に直接作用して炎症性物質の産生を抑え、逆に抗炎症作用のある物質の産生を促進することから、新規の抗炎症剤の標的として喘息、リウマチのようなアレルギーや自己免疫疾患の治療に役立つことが期待されます。
本研究は、慶應義塾大学医学部吉村昭彦グループが九州大学生体防御医学研究所と共同で行ったものです。
本研究成果は、 2009年 3月12日 に米国科学誌「Immunity」のオンライン速報版で公開されました。
本成果は、以下の事業・研究領域・研究課題によって得られました。
戦略的創造研究推進事業 チーム型研究（ＣＲＥＳＴ）
研究領域：「アレルギー疾患・自己免疫疾患などの発症機構と治療技術」
（研究総括：菅村和夫 東北大学大学院医学系研究科 教授）
研究課題名：細胞内シグナル制御による免疫リプログラミング
研究代表者：吉村昭彦
研究期間：平成20年9月～平成26年3月
ＪＳＴはこの領域で、アレルギー疾患や自己免疫疾患を中心とするヒトの免疫疾患を予防・診断・治療することを目的に、免疫システムを適正に機能させる基盤技術の構築を目指しています。
上記研究課題では、細胞内のシグナル伝達制御機構の解明とその人為的な調節により新たな免疫抑制の方法論を開発することを目指しています。
＜研究の背景と経緯＞
自然免疫の初期応答である炎症反応は、病原体の排除だけでなく、獲得免疫の活性化にも重要な役割を担っています。しかし、過剰な炎症反応は炎症性疾患や自己免疫疾患などの疾患へとつながり、害を及ぼします。そのため、自然免疫・炎症反応は通常は厳密に制御・抑制されています。その抑制因子としては副腎皮質ホルモン（ステロイド）、インターロイキン10 (IL-10）のほかプロスタグランジンE2(PGE2)、細胞外ATP、そのほかある種の神経ペプチドなどが知られています。PGE2やATPは細胞内cAMPを上昇させることで抗炎症作用を表します。cAMPによる炎症反応の抑制、という現象は20年以上も前から数多く報告されてきましたが、分子レベルでどのような細胞内因子が、どのような作用機序を介して炎症反応を抑制しているのかということはほとんど何も分かっていませんでした。
＜研究の内容＞
本研究チームは病原体構成成分であり、炎症反応を惹起させるリポ多糖体(LPS)に対するcAMPによる抑制の分子メカニズムの解明を試みました。その結果、LPS+cAMP刺激によって発現誘導される転写因子c-FosがcAMPによる抑制効果を担う責任因子であることを明らかにしました。
また、その作用機序としてはc-Fosが炎症性遺伝子の発現に必須な転写因子NF-κBのp65サブユニットと直接結合することによって、p65が炎症性遺伝子のDNAプロモーター領域と結合できなくなり、その結果、遺伝子の転写・発現が抑制されることを示しました。さらにc-FosがLPS+cAMP刺激によって発現誘導される分子メカニズムについても明らかにしました。c-FosのmRNA発現誘導にはcAMP刺激のみで十分でしたが、c-Fosタンパク質の誘導・蓄積にはLPSの下流で活性化され、NF-κBの活性化に必須なキナーゼであるIKKβが必要であることが分かりました。さらなる解析の結果、IKKβはc-Fosタンパク質の308番目のセリン残基をリン酸化し、その結果c-Fosタンパク質が安定化する、という新たな知見を見いだすことができました。炎症性遺伝子の発現に必須であり、炎症性遺伝子発現を正に制御しているIKKβがc-Fosタンパク質の安定化に寄与することで、炎症性遺伝子発現を負に制御するという、新規のネガティブフィードバック機構、つまり生体内で過剰な炎症反応を抑制するという恒常性維持機構の発見でもあります。
＜今後の展開＞
cAMPはセカンドメッセンジャーとして免疫反応だけでなく、その他多くの細胞内シグナル伝達に関与しています。そのため、生体内において、単純にcAMPを標的とした炎症反応抑制を試みた場合、免疫反応系以外の様々なシグナル伝達に大きな影響を与えることが予想されます。本研究でcAMP/c-Fosによる炎症反応抑制の分子メカニズムが明らかになったことによって、c-Fosが腸炎や自己免疫疾患、敗血症などの多くの炎症性疾患に対する新薬創出のターゲットとなることが大いに期待されます。
SOCS1がFoxp３陽性Tregの産生をnegativeに制御する、という論文
Foxp3-dependent microRNA155 confers competitive fitness to regulatory T cells by targeting SOCS1 protein.
Lu LF, Thai TH, Calado DP, Chaudhry A, Kubo M, Tanaka K, Loeb GB, Lee H, Yoshimura A, Rajewsky K, Rudensky AY.
Immunity. 2009 Jan;30(1):80-91.
PMID: 19144316 [PubMed - in process]
miRNAの部分は別としてして我々はT細胞特異的SOCS1Tgおよび欠損マウスにおいてnTregが減少および増加していることを示した。TGFβ欠 損などでもnTregが増えることは知られているがSOCS1欠損はそれを上回る。nTregがどのようにして生まれるかは未だ解明されていない。我々の マウスがこの重要な問題に解答を与えることを信じて現在精力的に解析を行っている。