投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-11-13 00:14:00 (4517 ヒット)

 11/12箱根の古風な旅館での現代的なさわやかな結婚式、披露宴だった。関谷君のマンガと俳句の披露もあった。

二人分しゃべったのでかなり長くなってしまった。予行演習では15分を超えることはなかったのでその程度とは思うが30分くらいしゃべってたと言われた。それはないとおもう。スピーチ原稿へリンク。

 


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-10-20 22:53:23 (4669 ヒット)

多数のご応募ありがとうございました。募集は終了いたしました。


 


私どもの研究に参加してくれる特任助教を募集します。採用はH24年4月からで学位取得見込み者も歓迎です。もしもっと早く始められるかたはH24年1月からでも可能です。

保証できる期間はH26年3月末(H24年4月からですと2年間)までですがgrantがとれれば延長は可能です。研究内容はT細胞のリプログラミングで、細胞培養や細胞生物学に習熟したひとを希望します。免疫に経験がなくても再生医学などでリプログラミングの経験があればなおよいでしょう。待遇は学振PD並みですが自分自身で研究費が獲得できれば優遇できます。照会できるかたの連絡先(メールアドレス)を添えてCV、業績目録(様式自由)を下記までメールで送付ください。


吉村昭彦

〒160-8582 

新宿区信濃町35 東校舎4F

慶應義塾大学医学部微生物学免疫学教室

TEL: 03-5363-3483

FAX: 03-5360-1508


 


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-09-06 09:03:24 (7342 ヒット)

 JEMon line Takahashi et al. 208 (10): 2055

高橋さんは2008年12月から当教室に所属しています。臨床の助教からの転身で、マウスを扱ったことは初めてでした。しかしポスドク期間わずか2年余りで論文をJEMに発表できたことは本人の才能と努力の証でしょう。もっとも最初の投稿は昨年の夏だったので本当に短い期間で集中して仕事を仕上げてくれました。その技術力、集中力、構想力は称賛に値すると思います。

内容的にはTregのplasticityと機能異常の話でtimelyな話題なのだが、すでに一部の表現型はRudenskyらのグループとImmunityとCellに報告しており、その点をつかれた。しかしSOCS1を欠損したTregがなぜFoxp3を失い、なぜvivoでは抑制機能を持たないか分子レベルで明らかにした点は大きい。さらにTregが樹状細胞に働きかけてeffectorのTh1/Th17分化を規定するというinstruction説を打ち出しているのが極めて新しいのだが、残念ながらさらにハイランクのjornalでは理解してもらえなかった。

JSTにプレスリリースを依頼したが諸般の事情で却下された。せっかく原稿を用意したので添付する。一般のかたはこちらをどうぞ。

現在抗炎症機能をもつ細胞としては抑制性T細胞(Treg)が中心的であると考えられている。TGFβやIL-10の供給源としてもTregは重要である。しかしTregの発生、維持に関する制御機構はほとんど知られていない。最近TregがFoxp3を失いeffectorThとなって自己免疫疾患に関与するのではないかという説(exFoxp3説)やFoxp3を失わないまでも炎症環境化ではTregがサイトカインを出して炎症に寄与するという説が出されている。最近のNature MedicineでもMS(多発性硬化症)患者ではFoxp3+IFNγ+T細胞が存在することが報告されている。

今回SOCS1のTregにおける機能について集中的に解析を行った。まずFoxp3Creマウスと交配しTreg特異的SOCS1欠損マウスを作製したところ皮膚炎や肝炎などの自己免疫疾患様の症状を呈した(Cell. 2010 Sep 17;142(6):914-29.)。SOCS1のnTregにおける役割を解明するために、in vivoでその抑制能を検討した。RAG2欠損マウスへのnaïve T細胞とそれぞれのnTregの移入実験では、SOCS1欠損Foxp3陽性nTregを移入した方が腸炎の抑制効力が劣っていた。そこで、RAG2欠損マウスへそれぞれのnTregのみを移入して、nTregの運命を検討した。GFPでマーキングしたFoxp3陽性T細胞を移入した所、4週後にWT nTregは約60% がFoxp3 陽性を維持しているのに対して、SOCS1欠損nTregは40%までFoxp3陽性率が低下した。SOCS1欠損nTregを移入したRag欠損マウスではFoxp3陽性、陰性どちらの分画からもIFNγやIL-17の産生が認められた。これらの結果から、SOCS1がnTregにおいてFoxp3の安定性およびサイトカイン産生抑制に寄与することが明らかとなった。

次にIFNγSOCS1両欠損T細胞で調べた。するとFoxp3の減少は見られなくなった。STAT1はSOCS1欠損Tregで過剰に活性化されていたがIFNγSOCS1両欠損T細胞ではSTAT1は正常であった。よって自身が出すIFNγによってSTAT1が過剰に活性化されることでFoxp3が不安定することが示唆された。しかしFoxp3が安定でもこの
IFNγSOCS1両欠損Tregはvivoでは抑制能がなくnaiveT細胞の移入による腸炎を抑制できなかった。よく調べてみると移入したTregからIL-17が産生されeffectorもTh17が増えていた。同様の変化はIFNγ欠損TregでもみられたがIFNγSOCS1両欠損Tregのほうが顕著であった。つまりIFNγがなくなったことでTh1による腸炎はおこらなくなったかわりにTh17が顕著に誘導されたことによって腸炎が起こったのだ。


これらの結果はFoxp3の増減はTregからのサイトカイン産生には直接関係ないこと、またTergからIL-17が出る(Th17型Tregになる)ことでeffectorもつられてTh17に分化する(instruction説)ことを示している。このときSOCS1欠損TregではSTAT1ではなくSTAT3の過剰な活性化が起こっていた。試験管内でもTregの培養上清はナイーブT細胞をTh17へ分化誘導させやすくしていた。つまりTregのなかでSTAT3が活性化されすぎるとIL-17(おそらくIL-6なども)を出しやすいTregになり、Tregから出るサイトカインがさらに樹状細胞に対してIL-6やIL-23を誘導してナイーブT細胞をTh17へと誘導する、というモデルが考えられる。

Tregがeffectorの分化の方向性を決めるとしたら非常にユニークで新しい考えだと思われる。TregはCTLA4を高く発現しておりナイーブT細胞よりも先に樹状細胞と相互作用すると考えられているのであながちあり得ない話ではない。これからの問題は炎症でみられるIFNγ+Foxp3+T細胞やIL-17+Foxp3+T細胞が単に炎症の結果なのか、あるいは樹状細胞のinstructionを介して自己免疫疾患などの原因ないし増悪化に寄与するのか、これを明らかにする必要があるだろう。また治療の観点ではSOCS1をTregで強化することでexFoxp3やTh1Treg、Th17Tregの出現を減らせるのかもしれない。


 




 


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-08-26 09:10:06 (4801 ヒット)

 中川竜介君はうちの助教でしたが昨年山梨大学の準教授で異動しました。彼のうちでの仕事がこのほどJournal of Immunologyにacceptされました。この論文は森君のIIと同じ系統の仕事でファイザーのCPではなくMerkのpyridone6を使っている。pyridone6は構造はCPと異なるが活性はほぼ同じでpan-jak阻害剤である。JAK阻害projectを開始したころCPは手に入らなかったがpyridone6は合成法が論文に出ていたので自前で大量に合成したのだった。しかし直接vivoには使えなかったのでPLGA化を行った。JAK阻害剤がTH2型のアレルギーによく効くだろうというのは以前山田さんとやったサイトカインのシミュレーションからも予想できていた。当然IL-4のシグナルをブロックするのでアトピー性皮膚炎モデルのNg/Ncマウスをpyrideon6は軽快させる。しかし興味深いことにTh17は上昇していたのである。これは吉田君のin vitroの実験で確認された。森君の論文の紹介でも述べたがJAK阻害剤は何故かSTAT3(Th17に必須)の阻害効果が弱くSTAT1やSTAT5(Th17を抑制)を先に抑えてしまうためにある濃度の範囲ではTh17を増やしてしまう。アトピー性皮膚炎の場合は実はこれがむしろ治癒にプラスに働く。Th17からのIL-17やIL-22はケラチノサイトの増殖を促進したり常在菌感染を防御するディフェンシンを増やしたりして皮膚の傷を早く治してくれる。実際にIL-17やIL-22の直接投与でもアトピー性皮膚炎の改善が見られた。よってJAK阻害剤はアレルギーには極めて有望であると結論できる。ファイザーやMerkはぜひ塗り薬としても開発して欲しいものだ。


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-08-25 21:05:36 (3937 ヒット)

森君は整形外科から派遣されて来た大学院生でうちには2年間しか在籍していませんでしたが、短い期間でよく論文をまとめてくれました。執筆の多くは宮本先生(整形、かんりん丸講師)に完全にお願いしてしまいました。宮本先生は 英語がすごい。私は英文校正依頼なしには一行も正しい英語を書けないのに宮本先生は校正なし。やはり英語は才能か。

IL-1β and TNFα-initiated IL-6-STAT3 pathway is critical in mediating inflammatory cytokines and RANKL expression in inflammatory arthritis.

本論文の仕事は次世代関節リウマチの飲める特効薬!として期待されているファイザーPfizer社の tofacitinib (CP690550)の作用機序を明らかにしようと始まったものです。CP690550はJAK阻害剤として知られています。確かにSTAT1やSTAT5をよく抑えSTAT3もやや有効濃度が高いものの十分強く抑制できる。森君はCPがIL-1によるIL-6やRANKLの発現も抑えることに気がつきました。もしかしたらCPはJAKだけでなくNF-kBやMAPKも抑えるのでは?という疑いを持ちました。しかしCPはIL-1のシグナルには全く影響を与えなかった。結局わかったことはIL-1で誘導されたIL-6が間接的にSTAT3を活性化しこれがさらにIL-6やRNAKLの発現を誘導するといういわゆる平野先生らの『IL-6-アンプ』が効いていて,CPはIL-6-STAT3のところを抑えているというものだった。確かに関節炎モデルをCPはよく抑え、そのときSTAT3の活性化も抑制している。2001年に(もう10年も前か!)久留米大学整形外科の庄田君がドミネガSTAT3やSOCS3をアデノウイルスで関節に過剰発現させると関節炎がよくなることを示したが、まさにCPはSOCS3をmimicしていることになる(ともにJAK阻害剤だから当たりまえか。。しかし10年前の私たちの予想がもうじき臨床で結実するというのは他人の仕事はいえうれしいものだ。)。一方で自己免疫なのでTh17も効いているだろうと思ったがこちらはそれほどでもなく、in-vitroではCPはむしろTh17を増やしてしまう。これはそう驚くべきことではない。すでに吉田(秀)君がpyridone6で示している。関節炎は特に滑膜細胞からのIL-6が主要な役割を果たしていてT細胞は活動期ではそんなに効いていないのかもしれない。ともかくもCPはSTAT3を抑えて関節炎を抑制する、TNFもIL-1もIL-6やRANKLを誘導するためにある。というのが本論文の主要なポイント。


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-08-24 15:13:43 (3758 ヒット)

 若林君は慶應1回生の大学院生。彼の論文がJBCに掲載されました。

Histone 3 lysine 9 (H3K9) methyltransferase recruitment to the interleukin-2 (IL-2) promoter is a mechanism of suppression of IL-2 transcription by the transforming growth factor-β-Smad pathway.

TGFβの重要な作用のひとつはT細胞からのIL-2の産生抑制である。本論文で若林君はその分子機構に迫りました。まず彼はSmad2もしくはSmad3欠損T細胞を用いてTGFβのIL-2抑制にはSmad2およびSmad3が重複して機能することを示しました。次にIL-2プロモーターを用いてSmad2/3はプロモーター部位に会合して(直接DNAに結合ではない)プロモーター活性を抑えることを示しました。転写の抑制にはヒストンのメチル化が重要であることが知られています。Smad2,Smad3欠損T細胞と野生型T細胞を比較したところ、IL-2プロモーター上のヒストンH3のK9のメチル化がSmad依存的に起きることを見いだしました。そこでヒストンH3K9のメチル化酵素のうち代表的なSedbd1とSuv39h1を調べたところともにSmadと結合してIL-2プロモーターを抑制することがわかりました。しかしT細胞への強制発現ではSuv39h1が強い抑制活性を持っていました。そこでSuv39h1のRNAiを行ったところIL-2の産生が上がりTGFβの効果も減弱していました。よってTGFβはIL-2プロモーター上でSmad-Suv39h1を介してヒストンH3K9のメチル化を誘導してIL-2を抑えるという仕組みがあることがはじめて証明されました。

本研究では大学院生の田宮君がreviseの実験の多くを行い、講師の高田君が助言を行ってくれました。彼らの助け無しには完成しなかったでしょう。しかし話の流れ自体は若林君がが見いだして実験を行ったもので、入学まで臨床経験しかなかった彼が、難しい生化学の仕事をやり遂げたことに賛辞を贈りたい。


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-07-24 22:29:09 (4071 ヒット)

 今日は以前秘書をしてくれていた西由起子さんの結婚式と披露宴だった。乾杯のあいさつとひとことを。


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-07-03 15:06:18 (3171 ヒット)

 7月2日は守谷市でのリトリート(免疫適塾)、その翌日、本日は恒例のソフトボール大会。産総研の辻先生のご厚意でグラウンドを借りて試合を行う。今回は昨年の反省に基づきルールを明確化した。吉村研をA,B2チームにわけて、試合時間は30分を超えると新しいイニングに入らないようにした。4チームによるトーナメント制で3位決定戦もやることにしたので一チーム2試合づつ行うことになる。吉村研ABどうして優勝もしくは3位決定戦を行う可能性はあるのだが、気にしないこととする。第一試合は皮膚科と吉村研Aチーム。いきなり強力な相手だ。皮膚科は強かった。2-1でリードするも3回(最終回)裏2アウト満塁のピンチ。昨年も同じような場面で打たれて逆転サヨナラ負けを喫した。こう見えてもガラスのハートの持ち主なのだ。しかし今年は球に自信があった。最後のバッターを打ち取りゲームセット。薄氷の勝利を得る。第二試合は吉村研Bチームと小安研チーム。A,B力は均等に分けたつもりだったがBのほうがやや経験者が少ない。小安研も強い。小安研ピッチャーの佐々木君の球は山なりで内野ゴロの山を築いた。2回戦からよく打たれた。内野に転がされるともうだめ。こちらは1-5で簡単にひねられてしまった。第三試合は3位決定戦。吉村研Bチームと皮膚科。私もさすがに疲れたのでピッチャーを関谷君に代わってもらった。これが素直なストライクで3連打され満塁。これはいけないと私がマウンドに戻ったがボールに切れがなくなりさらに打たれた。一回に6点とられてそれが致命傷となった。2回から長谷川君に投げてもらい、こちらも結構打って反撃したものの劣勢を挽回できず5-9で破れた。

今回はボールの握り方を変えて球速もコントロールもよくなった。毎日夕方こつこつピッチング練習を積んだ効果が出た。ストレートだけだが緩急を多少は使えたと思う。しかしやはり真ん中に集まると集中打を浴びた。速くても打ちごろなのだろう。速い球ほど芯に当たると飛ばされる。次回はぜひ変化球を身につけたい。

第四試合(優勝決定戦)は吉村研Aと小安研。1回裏小安研が1点先制。2回表にこちらが2点をとり逆転するも3回裏に2点取られて逆転を許す。普通ならここで試合時間がなくなり終了だったのだが、まだ6分あるというので4回の表裏の攻防となる。4回表ツーアウトながら満塁。ここでM2の柏木君。実は彼は昨晩小安研の某M女史にさんざん飲まされて完全にグロッキーでこれまでいいところなし。しかしここで打たなければ男ではない。激を飛ばしたものの逆に緊張したのかボテボテの内野ゴロ。万事休すかと思ったが、勝利の女神はまだ見放していはいなかった。ショートのF先生がめずらしくエラー。一塁悪送球でファーストが逸らす間に2人返って逆転した(我々が勝てたのは単に運がよかっただけか。。。)。さらに連打で2点追加し3点差にリードを広げた。4回裏ランナーをひとり出したものの最後のバッターの白木さん(女性)をファウルフライに打ち取ってゲームセット。熱戦を制し2年ぶりの優勝。最後の白木さんには手加減せずに3振にとろうと結構速い球を投げたのにバットにあてられフライを打たれてしまった。聞くとボストンで少し野球をやっていたという。どうりで。3試合を投げて相当にくたびれたが、久しぶりに汗をかいてすがすがしい気分になった。

計11回を投げて14点くらいとられた計算になる。三振は5,6個程度か。さすがに翌日肩があがらなくなった。




 



投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-06-18 21:27:08 (4473 ヒット)

<p>&nbsp;今日はこの3月まで在籍した整形外科からの大学院生森智章君の結婚式と披露宴だった。<a href="http://new.immunoreg.jp/modules/pico_jinsei/index.php?content_id=34">詳細は次ページを。</a></p>


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-06-06 22:18:22 (4427 ヒット)

 これまで一流製薬会社約10社(いづれも国内製薬メーカーで上位の企業ばかり)から声をかけられほとんどすべて最終面接にまで進みながら常に敗退して来たY君、ようやく内定をもらえました。化学メーカーではtop10に入る某企業の製薬部門。一時はどうなることかと気をもんだが、本人もだろうが私もほっとした。最近は海外留学しろとばかり言っていたのだが。面接のあったその日に内定の連絡があった。だいぶ面接慣れしてきたのか、それとも思いっきり力のはいった推薦書が効いたのか。いづれにしろ博士課程を出ると企業の研究職にも有利、という説は裏付けられた。何にしろよかったよかった。


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-06-01 11:33:31 (6963 ヒット)

On lineで出ました。

JST,慶應とのプレスリリースも。http://www.jst.go.jp/pr/announce/20110520/

Immunityに出していた市山君の論文がやっとacceptになりました。ほほacceptと言われてから3ヶ月近くたったので全く異例のことです。一時はrejectかと気をもみましたが、粘り強くやりとりをしてようやくacceptにまでこぎ着けました。

市山君は当教室を先春卒業し別教室に一時移籍後すでにアメリカに留学中。そんななかでreviseの作業は困難を極めましたが多くを学ぶことができたはず。これを糧にアメリカでも更なる活躍を期待したい。reviseには理不尽な要求であることも多いが今回のはきわめてまっとうで追加実験で論文はかなりよくなったと思います。

この論文はT細胞特異的Smad2/3欠損マウスのリベンジでもありました。Smad2/3-KOは考えられないほどの労力と時間と資金をかけたにもかかわらずJIどまり。私自身やるかたない思いを抱き続けてきましたが、そのなかなからSmad非依存性の応答遺伝子を見つけ出した市山君の頑張りが今回の成果につながりました。それにしてもタイトルまでかえられてしまった。"Transcription factor Smad-independent T helper 17 cell induction by Transforming-Growth factor-b is mediated by suppression of Eomesdermin" Ichiyama et al. Immunity

Th17のマスター転写因子であるRORgtはTGFβによって転写誘導されますが、Smad2/3-両方が欠損したT細胞でもRORgtは誘導されることからTh17の分化はSmad非依存的な経路によって誘導されると考えられてきました。しかしTGFβのSmad非依存的経路とは何か?どんな遺伝子がRORgtの誘導にかかわるのか?現在でも完全にはわかっていません。本論文ではまずSmad2、Samd3の両方が欠損したT細胞でTGFβで増減する遺伝子(つまりSmad非依存性応答遺伝子)をピックアップしました。これらの遺伝子をT細胞に導入したところ、eomesdermin(通称eomes、エルメスではない)という遺伝子が強力にTh17分化を抑制することがわかりました。eomesの発現はTGFβによってSmad非依存的に発現が抑制されます。もし抑制されないとTh17誘導が起こりにくくなります。eomesは転写抑制因子として働きRORgtのプロモーターに結合してRORgtの発現を抑制します。なのでTGFβがeomesの発現を抑えることでTh17分化を促進していることになります。

ではSmad非依存的経路とは何か?市山君は様々な阻害剤を用いて検討したところ、JNK阻害剤がeomesの発現抑制を解除しTh17分化を抑制することを見いだしました。TGFβはJNKを活性化することは以前から知られていましたので、全く新しい経路の発見とはいきませんでしたが、ともかくもTGFβ-->JNK-->eomesの抑制-->Th17促進というスキームが完成しました。JNK阻害剤はTh17によって引き起こされる自己免疫疾患EAEモデルを著しく改善しました。この経路の発見によって新しい治療戦略を提示できたと思います。

しかしeomesはRORgt誘導を抑制するものであって、RORgtを本当に誘導する本体はまだわかっていません。この単純そうで難しい問題こそがTh17に
残された大きな問題で今後も取り組んでいきたい課題です。分子のレベルで免疫を理解して治療方法を開発する、という当ラボの方向性に興味をもってくれる学生の参加を期待します。

科学新聞社が掲載してくれたそうです。






投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-04-28 19:15:00 (4599 ヒット)

 樋渡清司君は鹿児島大学外科学教室に所属していましたが学位取得後、基礎研究も手がけてみたいと平成20年12月より慶応ラボに参加してくれました。主に腫瘍形成や転移におけるマクロファージの役割をSOCS3欠損コンデショナルノックアウトマウスを使って解析しました。彼の在任期間は実質1年半程度でしたが、その間に大いに仕事をしてくれて立派に論文をまとめあげてくれました。それがようやく日の目を見ました。その後昨年H22年9月より愛媛大学に移動しましたが現在は臨床を中心に活躍しています。当ラボで身に付けた科学的な考え方や実験方法は実証に基づいた医学(evidence-based medicine)の体得に大いに役立ってくれるでしょう。

Suppression of SOCS3 in macrophages prevents cancer metastasis by modifying macrophage phase and MCP2/CCL8 induction Cancer Letters 308 (2011), pp. 172-180 

  本論文ではまずマクロファージ特異的SOCS3欠損マウスがBL16メラノーマの腫瘍移植モデルおよび転移モデルに抵抗性を示すことを見いだしています。SOCS3欠損マクロファージは通常M2タイプと言われ腫瘍の成長を促進すると予想していましたが逆の結果で驚きました。樋渡君は腫瘍抽出液にTLRを介したマクロファージ活性化因子があることをつきとめWTとSOCS3欠損マクロファージで活性化の違いを比較しました。その結果SOCS3がないと炎症性サイトカインTNFαやIL-6の産生が低く、炎症が抑制されていることがわかりました。このような炎症性サイトカインの低下は全身性に腫瘍抵抗性(あるいは全身状態の改善)を導くものと考えられます。一方で腫瘍内のマクロファージはSOCS3欠損のほうが集積していました。アレイ解析の結果、SOCS3欠損マクロファージはSTAT3を介してMCP2/CCL8を高産生していることがわかりました。MCP2は単独投与で腫瘍の転移モデルを抑制しました。MCP2の抗腫瘍効果のメカニズムは十分わかっていませんが、マクロファージでSOCS3を低下させることでケモカインを介した抗腫瘍効果を増強できることが明らかとなりました。本研究は炎症と転移の関係に新しい知見を加えたものとして高く評価できると思います。


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-04-12 14:34:39 (3898 ヒット)

大学院生の石埼君(群馬大内科出身)の論文がGenes to Cellsに受理されました。 慶應ラボがスタートした年に参加してくれた院生の最初の論文ですので私も喜びひとしおです。Spred1コンデショナルKOマウスとmiR126を組み合わせた内容でmast-cellのIgE応答をmiR126がSpred1を介して正負に制御していることを示した論文です。Spred1はIgE受容体からのERKを抑制しサイトカインの産生を抑制しています。miR126の強制発現によってSpred1が減少しサイトカイン産生が増えます。Spred1欠損マスト細胞ではmiR126の効果が見られないことからmiR126--Spred1--ERK--サイトカイン産生という制御系が成り立つことをきれいに証明しました。


Spred1/2-DKOの解析等まだまだこれから発展させるべき仕事の端緒ですが、とりあえずひと呼吸おいて次につなげて欲しいものです。

miR126 positively regulates mast cell proliferation and cytokine production through suppressing Spred1 

Genes to Cells (2011) 16, 803–814



 


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-04-06 00:36:31 (5231 ヒット)

 関谷君の論文

 "The nuclear orphan receptor Nr4a2 induces Foxp3 and regulates differentiation of CD4+ T cells" 

Nature Communications
 
2,
 
Article number:
 
269
 
doi:10.1038/ncomms1272


 この論文ではオーファン核内受容体NR4a2Foxp3の誘導とIFNγの抑制に重要な役割を果たすことを示しています。NR4aファミリーは生体内で神経系や造血系で重要な役割を果たしていることがすでに知られており今回免疫系、特にT細胞での機能が明らかになりました。最も重要なことはNR4a2は単独で抑制性T細胞のマスター遺伝子であるFoxp3を誘導できることで、TGFβに次いで、人工的にTregを作り出しうる可能性が示されました 

詳細はプレスリリース参照

関谷君は当ラボに来てまだ2年半ですが、優れた実験技術と論理的な考察で姉妹紙に短期間で論文を発表できたことは快挙です。内容的には論文2つ分以上の実験データが詰まっています。今後もこのファミリーを中心にエピジェネテック転写制御による免疫コントロールという極めて大きな、先進的分野を開拓して行ってもらいたいものです。


 炎症を抑える新しいたんぱく質を発見

-花粉症などのアレルギー疾患や、炎症性疾患の新たな治療法開発に期待-


 


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-03-18 00:22:15 (3193 ヒット)

 3/17、このような時期ですので質素簡潔に送別の会を催しました。いつものようにピザとすし。配達されるのか心配でしたがちゃんと時間通りに来ました。アルコールは控え目に。今回本当はこの2名の他に技術員の福勢さん、大学院生の森君、研究員の吉田さんも送別する予定だったのですが、地震のために延期となりました。歓迎会の時に来てもらうとして今日は出発の日が近い二人をまず送り出すことになりました。椎野さんは3年、橋本君は6年の長きにわたって研究室の発展に尽くしてくれました。椎野さんは子供をかかえながらも、よくラボをもりたてていただいた。その的確な仕事ぶりには目を見張る。責任感は強く本当によく切り盛りしていただいた。切れ目なく東工大に次の職がすぐに決まったこともうなずける。橋本君は6年間、本当によく頑張った。論文も2報だし就職も塩野義の研究職に決まりまさに順風漫歩。6年間の思い出話に花が咲いた。慶應ラボの立ち上げや整備、マウス室の管理などに自分のことをあとまわしにして率先してやってくれた。私はそれにはいつも感謝していたし、彼の仕事ぶりには一目おいていたつもりでした。ただあまりそれは伝わっていなくて、怒られた思い出しかないとさんざん言われた。まあ褒められたことよりも怒られたことのほうが記憶に残りやすいのでしょう。ともかくも今日は立派に卒業だ。この6年間に三重丸くらいあげたい。塩野義でもきっと力を発揮してくれることでしょう。

ところで、橋本君の雑誌会で私が自分で選んだ論文を渡して”これを紹介してくれ”、と頼んだことがあったという。実際に発表したらつまらない論文だったので私が”一体誰がこんなつまらない論文を選んだんだ?!”と怒ったという。そんなことがあったかもしれない。記憶に全く自信がない。昔私が大学院生だったころも同じようなことがあった。教授に言われてやった実験データを持っていったら”誰がこんなつまらん実験を考えたんだ!”と言われたことがある。歴史はくりかえされる。学生は教授なんてそんなもんだと思っていて欲しい。


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-03-11 21:58:10 (2970 ヒット)

 東北地方太平洋沖地震により東京のラボも相当揺れた。しかし幸い福岡地震の時のようなビーカーが割れたり機器が倒れたりということはなかった。職員大学院生にもケガなどなく不幸中の幸いであった。


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-02-09 10:14:33 (10109 ヒット)

JSTからのプレスリリース(複雑な話なのかどこからも取材はなかったが)。NCのリンク  日経バイオのリンク やっぱり難しくてなんのことか理解できなかった!?こちらのHPのかたはかなり頑張って読み解いていただきました。書かれてある通りです。もっと簡略に書けばよかた。。スミマセン。

知念君は九大の内科出身でうちの学振PDでしたが、昨年4月からすでにNew YorkのRudenskyラボに留学しています。彼のこの論文は留学後投稿していろいろと難癖つけられましたがようやくacceptにまでこぎ着けました。これまで費やした時間を思うと本当に感無量です。なぜこんなに時間がかかったのか、、、おそらく単に私の書き方がまずかったのだろうと思います。内容が複雑なので書き方をかえるべきだったと途中で思ったのですがreviewのあとだったのでしかたありません。昨年のBMB2010で発表した話の展開が最もわかりやすくインパクトがあったろうと思います。この話はSOCS1/Rag-DKOが激しい腸炎で死亡することからスタートしています。そのメカニズムを解明しようとして新たな消化管の免疫寛容(自然免疫の抑制)機構の発見(再発見かもしれない)にたどり着きました。途中で事情により論文のタイトルが"Prostaglandin E2 and SOCS1 play a role in intestinal immune tolerance"といういかにもインパクトがないものになってしまったことがかえすがえすも残念です。しかしともかく知念君のDKOマウスの観察からPGE2システムの破綻に気がついた慧眼に賞賛を送りたいと思う。写真はNYでボスと(タイトルは”巨星と巨星(虚勢?)がぶつかるとき”だそうです)

Treg
などから産生されるIL-10は自然免疫系の過剰な活性化を抑え、腸炎等を抑制することはよく知られている。我々は獲得免疫系(特にTreg)を欠損するRag欠損マウスでも自然免疫系の過剰応答が起こらないことに着目し、第二の抑制系の存在を想定した。まず腸上皮細胞培養液や腸抽出液において樹状細胞やマクロファージのTLRリガンドによる活性化を抑制する因子が存在することを確認した。精製や解析の結果、この因子はPGE2であることを確認した。そこでRag欠損マウスにインドメタシンを投与しPGE2の産生を抑制したところ極めて重篤な腸炎を発症した。この腸炎はTregの移入(すなわちIL-10の供給)や腸内細菌の除去(TLRを活性化させない)、あるいはPGE2受容体EP4のアゴニストの投与によって軽快した。よってPGE2-EP4経路は個体においてもIL-10と独立して機能するTLRの抑制系であることが確認された
。では腸炎を発症する時はこの経路はどのように破綻しているか?Rag/SOCS1欠損マウスでも似たような腸炎を発症することからSOCS1PGE2-EP4経路の重要な調節因子であることが示唆された。試験管内の解析の結果、SOCS1欠損樹状細胞はSTAT1が過剰に活性化されておりPGE2によるTLR経路の抑制が破綻していることがわかった。IFNγ—STAT1経路は炎症を促進するシステムであるが、駒井さんの実験などから、STAT1が抗炎症経路PGE2-EP4に拮抗することが明らかとなった。すなわち過剰なIFNγは腸炎を促進するが、そのメカニズムのひとつはEP4シグナルの抑制であることが明らかとなった。今後EP4シグナルが樹状細胞を介してT細胞、特に末梢での抑制性T細胞の産生に及ぼす影響を明らかにしたい。

その後質問を受けました。では大腸炎患者さんでは鎮痛剤として使われるNSAIDは使っていけないのか?そうです。慎重投与もしくは禁忌です。薬の注意書きにも書いてあります。言い忘れましたが、PGE2は私どもが発見したマクロファージへの作用の他、上皮細胞の保護や再生を促す作用もあります。PGE2は複数の機構で腸管の恒常性を保つのに役立っているのです。



投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-01-13 21:54:59 (4683 ヒット)

 いつものように夜中の2時頃目が覚めた。昨日はサンディエゴのUCSDに留学中の谷口君とラホヤアレルギー研究所に留学中の安芸君を訪ねた。谷口君は一昨年より、安芸君は昨年より留学中。谷口君は少し太ったようだ。安芸君のボスのYun-Kaiにも言われていた。二人で空港まで迎えに来てくれた。極寒のsnowbirdに比べるとサンディエゴは春の陽気だった。雲ひとつなく日光がまぶしい。サンディエゴ特にラホヤは風光明媚なところとして知られている。ここで研究生活を送れたらそれだけでも幸せな気がする。ランチを済ませさっそくM.Karinと話をした。彼はNatureにin pressという話をしてくれた。癌の転移にRANKLが重要であることは知られている。彼らはそのソースがFoxp3陽性のTregであることを発見したのだった。彼の話を聞いているとともかく着想がいい。直近の話題を上手に取りこんでうまくstoryを作っている。オーストリアのPenningerのスタイルに似ている。谷口君によると相当細かく大量の論文を読み研究会に出席してはメモをとっているそうだ。頭もいいがさらに相当の努力をしているという。斬新な着想を得るにはその裏できめ細かい情報収集が必要なのだろう。M.Karinですらその努力を怠っていないのだから、ましてや私のような発想に乏しい者はもっと努力しないといけないと感じ入った。

H18年に学位をとった緒方君もKarinのラボにいて5年ぶりくらいに再開を果たす。

その後ラホヤアレルギー研究所を訪問。安芸君らと写真をとろうとすると、安芸君は昔と変わらずに”いやぼくはいいです”と遠慮する。HPにのせないでくださいといいつつしぶしぶ撮影に応じてくれた。そういうことを言われるとすぐに載せたくなる。まず副所長のAmnon Altmanと話をした。彼のところには随分前に久留米の時の卒業生のM君が留学している。彼は釣りばかりしていたと評判だったが安芸君はよく働いてくれているらしい。Yun-Caiは相変わらずマイペースのようだが確実にいい論文を出している。彼自身はM.Karinのような野心的なところはなく対照的で飄々としている。ラホヤが気に入っていてずっとここに居たいと言う。3年前に出来た立派な研究所、ラホヤの住環境、おおむね順調な仕事、家族、これだけ揃っていれば随分幸せなことなんだろう。私にはどれもないかもしれないと思うと愕然とする。Yun-Caiが谷口君と安芸君もつれてお気に入りのChinesesレストランに連れていってくれた。


 


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-01-12 21:31:10 (4247 ヒット)

 新年早々、アメリカユタ州のsnowbirdというリゾート地で行われるkeystone meetingに参加した(7日-12日)。今回はじめて羽田国際線ターミナルを使用。きれいで立派な建物で中の店も凝っていた。今回のmeetingはTGFβがテーマ。免疫関係の有名人も多数来ていた。Wanjun(写真左から2番目)のラボに留学している丸山君(写真)がずっと行動をともにしてくれた。スキーもやった。今回おそらくはじめて5日間通してkeystoneに参加した。内容の濃い会議だった。詳しくはまた改めて。明日はサンデイエゴに行って昔の卒業生の谷口君、安芸君に会う予定。しかしそれにしても片付けないといけない仕事が多く、論文もはかどらず、セミナー以外はほとんど部屋でパソコンをたたいている。スキーは半日。リフト待ちはないし、広大なゲレンデで半日で十分だった。


今回の話題はなんといってもVJKuchrooによるTGFβ3の話だろう。OSheaらがNatureにpathgenicなTh17になるにはTGFβはいらない、むしろ抑制的になる、と発表したばかり。これに対してIL6+TGFβ説の提唱者のひとりVJ.Kuchroo (写真一番右)も黙っていない。確かにIL-1を加えればTGFβ1がなくてもTh17になるがそのときはTGFβ3がIL-1依存性に誘導され、TGFβ3はTGFβ1と違ってpathogenicTH17を作るとまるで今日のために隠し持っていたかのような発表を行った。この発表を聞いて(おそらくはじめて聞いたのだろう)Osheaもあわてて質問にたって自分たちの正しさを主張した。白熱した議論が続いて非常に面白かった。OSheaとは長いつきあいなので彼を応援したいが、今回他のKOマウスの発表を聞いていると、どうもTGFβがあればそれを使い、なくてもIL-1などで代価できる、というのが本当のような気がする。例えばTGFβを活性化するインテグリンのKOマウスはEAE(TH17依存性疾患モデル)が起きないという。TGFβができないのでTh17ができずに発症しないと考えることができる。TGFβにはまだまだ解明されていないことが多い。


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2011-01-03 23:38:24 (3424 ヒット)

今年は3日午後から仕事。昨年末から残した仕事が山積み。しかもせんべいを食べていたら歯が折れた。せんべいが固かったわけではない。子供の頃に処置した虫歯を埋めていた銀が、さすがに40年もたって隙間ができ何カ所がとれそうになっているそうだ。おそらくその一カ所がかけて中で虫歯が増殖し(いや象牙質が溶けると言うべきか)中が空洞になったのだろう。残念ながら今日は歯医者はどこも休みなので明日開いている歯科医院に飛び込むしかない。

しかしHPをもっと頻繁に更新すると誓ったので簡単に年頭所感を。

今年の目標はもっとサイエンスに集中する。ともかく新しいことにチャレンジしたい。いつも締め切りに追われていてはよいアイデアもわかない。創造的に暮らすことでアイデアも斬新になるだろう。現在、運動もしない趣味もない状態なのでこれでは考えも飽和しているような気がする。といって具体的なよい解決策があるわけではないが。。

ひとつの方法として、若い人にどんどん仕事を投げるようにしたい。雑用を押し付けるわけではなく、彼らにも必要な修業だと思っていくつかの仕事に責任をもってもらう。これは重要な気がする。細かいことまで自分でやろうとするからしんどくなる。人にまかせられることはなるべくまかせるようにしたい。そうすることで若手を育てるべきなんだろう。例えば論文のreviewなんかも意見を聞くだけでもだいぶ違うような気がする。

これからは学生や若手をほめる。アウトリーチ委員会でこの話は何度か聞いた。報酬が出せない時でもよくやったね、とほめることで人は充足感を得るものだそうだ。コーチがオリンピックで新記録を出させるコツはやはりほめることにあるという。どこかのTVでもほめると社会適応力が2倍に、認知症も予防でき、夫婦関係も円満になり、営業成績も何倍にもなるというのをやっていた(11/1 NHK のアサイチでした)。これは研究にも応用できるかもしれない。もちろん頭ではわかるが、私のように打たれて育ってきた世代には実行が難しい。まあしかしできるだけほめるように心がけたい。

ともかく週末からkeystoneでの学会で1週間不在なのでそれに向けて雑用を全部終わらせないと。やっぱりこの商売、雑用からは逃れられない宿命かもしれない。


 


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2010-12-29 16:15:38 (3789 ヒット)

 大掃除のあと有志で忘年会をしました。山田君がもりあげてくれて非常に楽しかったが。。。


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2010-12-27 23:14:57 (4011 ヒット)

本日おおそうじ。午前中ですでに疲れ果てたが部屋中ちらかったままなので終わるまで頑張らないといけない。反省点①ラボ独自のCNS、もしくは姉妹紙論文がでなかった。かろうじて共著でCellに出ているがこれはDavid Baltimor の力が大きい。2つほどreviseにひっかかっているが。。②雑用に追われた。学会の仕事、審査員の仕事などで本業の研究に十分な力を注げなかった。そのため大学院生と会話も減ってしまった。③入院などあってやせたがリバンドで逆に太りそう。④講演でデータを詰め込みすぎ、聴衆の興味を測り損ねて失敗。3日ほど落ち込む。何度も同じ失敗をしてもなかなか改善しない。⑤学生講義内容を新しくしようと内容の更新を試みたが時間がなく挫折。⑥HPの更新がままならなかった。⑦ソフトボール大会で惨敗した。⑧H君がローターのふたをしめずにまわして遠心機を壊した。死人が出なくてよかった。CNS論文を出して返済してくれるそうだ。⑨今年書かなければならなかった論文3つほど越年させてしまいそう。⑩そのほか思い出したら書き込む予定。

よかったこと①助教として木村君がラボに参加してくれたこと。②福勢さんの次の就職先が決まったこと。③此枝さんの論文を出せたこと。④森田君や井上さんがT細胞リプログラミングの課題に挑戦してくれていること。⑤中川君が山梨大学の準教授に昇進したこと。⑥長年共同研究をしてきた九大の井上先生が鹿児島大学の教授になったこと。⑦武藤君と七田君が学振に受かったこと。⑧思い出したら書き込みます。



投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2010-06-12 23:50:09 (6281 ヒット)

 6月12日、徳島市で市山健司君の結婚式、披露宴がとり行われました。市山君の真面目な性格を反映して実になごやかな式、披露宴でした。私もスピーチは久しぶりで大変緊張しました。市山君と奥さんの本当に楽しそうな笑顔が印象的でした。祝辞はこちら。


 


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2010-05-06 10:12:06 (7009 ヒット)

 4年の歳月と膨大な研究費を注ぎ込み、ラボの将来をかけて取り組んだprojectでした。それなりの結果は出せたと思います。この論文の主要な点は(1)Samd2はSmad3と同等に免疫抑制にかかわる。(2)Foxp3はSmad2/3に依存して転写促進される。nTregにおいてもSmad2/3はFoxp3の維持に必要。(3)IL-2やIFNgは逆にSmad2/3に依存して抑制される。(4)TGFβはFoxp3に依存しない経路で免疫抑制が可能(5)TH17はSmad2/3によって間接的に制御されるがRORgtはSmad2/3に依存しない。といったところです。positiveにみればどれもこれまですっきりしてなかった点が明確になりSmadの重要性を示した価値は大きいと思います。論文としての完成度も非常に高いと思います。しかしtop-journalはほとんどreviewにまでまわしてくれなかった。これらは現象の羅列であってメカニズムまでは掘り下げておらず、またおおよそ想像がつくことがほとんどでインパクトが少ないというのがeditorの考えでした。そういわれればそうかもしれません。言いたい事は山のようにあるが、言い訳はやめよう。次に皆を納得させるものを出せばよい。実際にすでに若林君はSmad2とSmad3がどのようにFoxp3とIL-2を制御しているのか、その分子機構をepigeneticなレベルで解明しようとしています。このJI論文は次の大きなstepのための小さな第一歩と考えたい。

Takimoto et al. Smad2 and Smad3 are redundantly essential for the TGFβ-mediated regulation of Treg plasticity and Th1 cell development" Journal of Immunology in press

なおTGFβの総説をJBに発表しました。分子機構に焦点をあてています。

Cellular and Molecular Basis for the Regulation of Inflammation by TGF-{beta}

Yoshimura AWakabayashi YMori T.

http://jb.oxfordjournals.org/cgi/reprint/mvq043v1?view=long&pmid=20410014


 


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2009-10-10 12:22:19 (5294 ヒット)

 昨年まで九大で学振PD、現在佐賀大学医学部助教の中谷真子さんの論文がJ. Immunolにacceptになりました。

SOCS3 in T and NKT cells negatively regulates cytokine production and ameliorate ConA-induced hepatitis

主要な実験のほとんどを九州大学の1年半の間で、reviseの実験は佐賀大学で行ってくれました。私やreviewerの厳しい要求によく耐えて粘り強く頑張ってくれた成果だと思います。実験を支えていただいた佐賀大学の吉田裕樹教授に感謝したいと思います。

この論文ではT細胞特異的SOCS3トランスジェニックマウスがNKT依存性のConA肝炎に耐性を示すことからNKTにおけるSOCS3の機能を明らかにしました。SOCS3は明らかにNKTの活性化を抑制しインターフェロンγやインターロイキン4の産生を抑制します。しかし実際どのような仕組みで抑制するのか?TCR刺激やSTAT3が大きく変化するわけでもない。さんざんin vitro実験をやりましたが、残念ながら最後までわからなかった。これには我々のまだ知らないNKT活性化とSOCS3による調節の機構があるのでしょう。将来の課題としたいと思います。


  revise実験で忘れられないのは、中谷さんがわざわざ慶應に実験の相談に来てくれた時のこと。学会の帰りなので1日しかない。ちょうどマウスがいるのでそれを使って佐賀で実験しようということになった。しかし東京から佐賀へサンプルを届けると宅急便で2日かかる。私は2日も無駄にするな、この場でマウスをさばいて脾臓を持って行け、これなら明日すぐに実験にとりかかれると主張した。日曜日にもかかわらず橋本君を呼び出し臓器をとりだしてもらった。中谷さんには鬼、と言われながらも発砲スチロールの箱を持たせて駅まで見送った。ところが案の定飛行場の荷物検査でひっかかってしまった。それはチューブの赤い液体の中になにやら黒い物体が浮いていたら普通の人は怪しむよな。結局私が安全を保証するという一筆を書いてFAXして認めてもらったものの、中谷さんは3時間以上空港に足止めされて佐賀行きはなくなり、福岡行きの最終便に乗せられるはめに。もう2度と口を聞いてくれないかもしれないと思っていたが、まあ最後はacceptになったので勘弁してもらえているだろう。





投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2009-09-14 12:06:50 (12156 ヒット)

 秋の講義にプリオン病の話をしようと思って、少し古いが

『プリオン説はほんとうか? タンパク質病原体説をめぐるミステリー』福岡伸一/著 ブルーバックス

を読んだ。福岡氏は非常に筆のたつひとで面白くてついつい引き込まれてしまった。これを読むと確かにプリオン説は怪しいと思えるような構成になっている。しかしもちろんウイルス学を教える立場からするとウイルス説の展開はかなり強引でプリオン説のそれにひけをとらない。特に引用文献がないのが欠点で、細かい科学的な反論を避けるために学術書ではなくブルーバックスに発表されたと言われてもしかたがない。

この本の批評はネット上でたくさんあるようなので繰り返さないが、一点だけ気になった箇所があった。それは2005Scienceの論文で長崎大学の西田、Yale大学Manuelidisらが神経培養細胞を用いてscrapieの干渉現象を報告している。調べてみると神経培養細胞に感染した脳の抽出物をかけると異常プリオンが蓄積することは他のgroupでも証明されているようだ。この性質を利用して高感度の異常プリオンを検出しようという試みもされているらしい。

一般的にウイルスの研究を難しくするのは動物でしか感染を証明できない場合であって(C型肝炎ウイルスも培養細胞では増えられない)培養細胞で感染できるならウイルスは比較的楽に純化できるはずだ。事実同じYaleのグループは25nmの小粒子を観察している(ProNAS2007)。そうすると福岡先生の教室で取り組んでいるといわれるウイルスゲノムを単離する方法など、もっとたやすいはずだ。脳組織よりも培養細胞のほうがはるかにDNARNAも均一に得られるだろう。なぜそれをやらないのだろうか?

 プリオン説を疑う根拠としてコッホの3原則にあてはまっていない、といわれるがそれはウイルス説も同じこと(むしろ古典的なウイルス説の方が苦しいのではないか?)。おそらく感染させた培養細胞抽出液をマウスに感染させても発症しなかったのではないか?もちろんプラークもできずに感染粒子はとらえられていないのだろう。もしそうならウイルス説(レセプター説)は相当あやしい。プリオン説でもウイルス説でもない第三の仮説を考えた方がよいのかもしれない。

 もう一点。この本ではプリオンタンパクの沈着は発症の結果であって原因ではないような書き方をしている。このような異常タンパクの蓄積で神経細胞が死ぬことはよく知られているし、いろいろな研究からプリオン病(神経細胞死)はプリオンタンパク質の異常な蓄積で起こることはそれほど疑う余地はないような気がする。問題は異常プリオンタンパクが正常プリオンタンパクを異常にかえていく連鎖反応が本当に生体内であるのか、という点だろう(試験管内でも証明は難しいようだが。。それには生きた細胞が必要なのかもしれない。プリオンタンパクは膜タンパクなのだから)。

 本書が書かれてもう5年もたっている。残念ながら福岡先生のところからウイルスを発見したという報告も、世界的にプリオン説を決定的に覆したという報告もまだないようである。

追記)なおさらに調べてみるとSoto博士らはすでに試験官内で、微量の異常プリオンをもとに正常プリオンを異常プリオンに転換する方法を開発しており(Cell 2005, Nature Method 2005, Cell 2008など)これがマウスを発症させることもできることを報告している。正常プリオンは組み替え体ではうまくいかないらしいので、まだ何か別の因子の介入はありうることだと思われるが、彼らの仕事は最終証明に極めて近いのではないか。福岡氏の著書には2005年の彼らの論文は引用されているのだろうか。。。

いずれにしてもこの本はもう古い。知識の乏しい学生には勧められない。ただ気楽な読み物として、あるいは論文を批判的に読み自説の補強にうまく利用する方法(弁論術?)を学ぶにはよいと思われる。つまり現在、プリオン説にたった論文と否定的な論文の数の比は圧倒的に前者が多い。しかし読者はそんなことは知らない。後者の説を読者に納得させるには両者の論文を同程度引用し、前者の欠点を詳細に指摘し後者の説をあたかもすごい発見のように紹介すればよい。これは我々も論文を書く時に無意識にやってしまうことなのだが、専門家のreviewerからはこっぴどくやられる。


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2009-08-25 00:09:44 (5016 ヒット)


 先週朝日新聞の科学部の本田さんという記者から連絡があって今度のNature Med on line版に出る論文について照会があった。わざわざ研究室まで来て30分以上話を聞いて行った。熱心なひとだ。つっこみどころ満載の論文で、本当に画期的か、と言われると腕組みをせざるを得ないが、まあせっかく時間をかけて説明したので気に入ったらぜひ掲載して下さい、と言って分かれた。Minマウスを使った時点でおそらく評価はわかれるだろう。TH17のところは最近よく言われることと一致している。
ともかくこの分野(炎症とがん)の啓蒙にはありがたい話だと思って良い点数をあげた。



腸内細菌、大腸のがん化促進 米グループがマウスで解明  


下痢を起こす腸内細菌の一種が、大腸のがん化を促進することを、米ジョンズホプキンス大のグループがマウスの実験で明らかにした。胃がんでは、胃の中にいるピロリ菌が原因の一つとされているが、この腸内細菌も、似たような役割を果たしている可能性を示している。23日付米医学誌ネイチャー・メディシンに発表される。


バクテロイデス・フラギリスという、人の腸内に常在している腸内細菌の一種。人によっては何の症状も示さないが、下痢を起こすことで知られている。毒素を作るタイプと作らないタイプがあり、グループは大腸がんを自然発生しやすくしたマウスに、それぞれを感染させて観察した。


 すると、毒素型を感染させたマウスは下痢になり、大腸に炎症と腫瘍(しゅよう)が1週間以内にでき、がん化が早まった。非毒素型は下痢を起こさず、大腸の炎症も腫瘍も認められなかった。菌の毒素が免疫細胞を活性化させて炎症を起こし、がん化を促進しているとみられる。


 また、毒素型を感染させたマウスは、炎症反応の引き金となる信号を送るたんぱく質が増えていた。このたんぱく質が増えると、特定の免疫細胞が活性化されてIL17という因子が作られることが、もともと知られている。IL17を働かなくさせたマウスで同様の実験をすると、腫瘍ができにくくなったことから、こうした因子を抑えることなどで大腸がんの治療につながる可能性も明らかになった。 


今回の成果について、吉村昭彦・慶応大医学部教授(微生物・免疫学)は「人の大腸がんとの関係は今後、疫学調査などがされないと、まだわからないが、人の腸内細菌の毒素ががん化を促進することを実験的に示したことは画期的だ」としている。(本多昭彦)



 


 


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2009-08-21 22:45:07 (4175 ヒット)


 



今日は新任の森田君の歓迎会の予定が,当の本人が来られずに納涼会となった
たまたま知り合いの理工学部の学部生のK君が来ていたので誘った。大変しっかりした子なのだが、彼といろいろ話しているとこの両親が偉い。子は親のカガミと言うが、K君をみていると親御さんの立派さが垣間見える。

 k君の御両親は彼が大学進学にあたっては学費は負担するがそれ以外はずべて自分でまかなうように宣言したそうだ。そのために彼は利子付きの奨学金(月10万円)とアルバイトで東京で暮らして来たと言う。普通なら親は子供の通帳を見て盆暮れくらいには公的資金を注入するもの。K君の両親はそんなことは一切しなかったという。K君は今は苦しいかもしれないがきっといずれ両親の偉大さを実感することだろう。特に自分の子供を持てば。子供、特に男の子を甘やかしていいことはひとつもない。酒井法子の夫の妻を平気で売るような言動をみて憤懣やるかたない50代以上の男性は多いことだろう。我々の時代にはこんな恥も外聞もないようなことは万死に値した。まだ男子たる者、という気概はあった。女子供ひとつ守れないで一人前の男子と言えようか。草食系などとは無縁な時代だった。その世代が親となったのに、自分の息子には男らしさのかけらも教えられない情けない世代となった。あまり大きな声では言えないが、韓国のように○○制を復活させて欲しいと願う世のお父さんたちは少なくないに違いない。それも情けない話なのだ。自分の息子すらちゃんと教育できないから他力本願にならざるを得ない。草食系を増殖させた団塊世代以降の親父の責任は大きい。

 話がそれた。K君の御両親に私は心から敬意を表したい。今の時代になかなかできないことだ。子供は最低限のサポートでつきはなす。わかっているけどそれがなかなかできない。それをさらりと成し遂げられている御両親を私は尊敬する。



あのルソーも言っている。子供を駄目にしたけければ子供の欲しがるものをすべて与えればよい。簡単なことだと。

  





 


投稿者 : yoshimura1212 投稿日時: 2009-08-03 12:36:44 (11939 ヒット)

脳虚血モデルは極めて大変なアッセイ。七田君の労を惜しまない努力とすぐれた手技のたまものです。本研究は九州大学でスタートしたものですが慶應大学で重要な実験の多くを行いました。慶應発の仕事の第一号とも言うべき記念碑的論文となりました。

脳梗塞はよく知られた病気ですが、治療法は依然として限られており、治療開始可能時間(therapeutic time window)の広い治療法が必要とされています。脳梗塞は脳血管障害に伴う虚血により脳組織が壊死に陥る病態であり、多くの炎症メカニズムが関係していますが、リンパ球の関与や脳梗塞急性期における炎症メカニズムは未だに十分に明らかにはなっていませんでした。七田君はマウスモデルを用いて(このモデルが実に大変)脳梗塞亜急性期に脳内に浸潤するIL-17産生性γδT細胞が、脳梗塞の病態の進行に重要な役割をしていることを発見しました。さらに脳梗塞急性期に脳内に発現しているIL-23がIL-17産生性γδT細胞の誘導に重要であることを証明しました。本研究によって明らかとなったこれらサイトカインおよびその産生細胞を標的とすることによって、新規の脳梗塞治療が開発できる可能性があり、脳卒中医療に役立つことが期待されます。詳細はJSTのpress-releaseへ。毎日新聞でもとりあげてもらいました。またnature MedのNews and Viewでも紹介されています。

 

毎日jp

脳梗塞(こうそく)の発症後に起きる脳の炎症で、神経細胞が死にいたる詳しいメカニズムを、慶応大の吉村昭彦教授(免疫学)らが明らかにした。後遺症を減らしたり、治療が遅れても効果がある治療方法の開発が期待できるという。3日の医学誌ネイチャー・メディシン(電子版)で発表した。

 脳梗塞は脳の血管が詰まり、脳組織が損傷する病気。損傷を受けた後、その周囲が数日間炎症を起こして神経細胞が死滅し、体のまひや言語障害などをもたらす。炎症のメカニズムが不明で、発症後1日が過ぎると有効な治療法がなかった。

 研究チームは炎症にかかわるたんぱく質として最近発見されたインターロイキン(IL)17とIL23が関係していると仮定。脳梗塞を再現したマウスの脳でILの発現を調べた。

 発症1日目には、梗塞部分に死んだ細胞を捕食する免疫細胞「マクロファージ」が集まり、IL23を作っていた。続いて別の免疫細胞「γδ(ガンマ・デルタ)型T細胞」が集まって、IL17を分泌。そのピークは発症3日目だった。このT細胞はIL23の刺激でIL17の分泌を始める性質があり、2種類のILが連鎖的に作られ、時間差で炎症を悪化させる仕組みが分かった。

 二つのILが分泌されない遺伝子欠損マウスを作ると、通常と比べて梗塞部分の体積が約4割小さくなった。T細胞が梗塞部分に集まることを防ぐ薬剤を使ってもほぼ同じ効果があった。同様のメカニズムが人間にある可能性は高いという。【奥野敦史】


  
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