過去5年の特筆すべき成果


サイトカインシグナルの制御とその破綻

吉村 昭彦

1 はじめに

免疫反応や炎症反応は微生物等の異物の排除が終了すれば通常は終息に向かう。このようなホメオスタシスは正と負の応答がバランスを保って進行することに よって維持される。ホメオスタシスの維持が破綻し、免疫過剰な状態となればアレルギー疾患、炎症性疾患や自己免疫疾患につながる。逆に免疫応答が低下すれ ば免疫不全となる。これらの免疫系のホメオスタシス維持には様々な免疫担当細胞とサイトカインによって厳密に制御されており、その破綻が免疫疾患に直結す る。我々のグループはサイトカインシグナル制御因子SOCSやSprouty/Spredの研究を通じてサイトカインシグナルの制御がどのように免疫細胞 の分化、機能に影響するかを調べてきた。その結果免疫制御の精緻な分子機構の一端を解明することができた。特徴的な成果は以下の通りである。


2  SOCS3がIL-6とIL-10の差異を決定する重要な因子であることの発見

IL-6とIL-10はともにSTAT3を活性化するが片方は炎症性サイトカイン、片方は抗炎症性サイトカインである。どのような仕組みでこの差が規定さ れるのかはこれまで明らかではなかった。またIL-6には炎症性作用と抗炎症作用の2面性があることもいくつかの疾患において示唆されていたが、その選択 機構も不明であった。我々はこの差がSOCS3に起因することを証明した。SOCS3はIL-6受容体gp130を負に制御するためにSTAT3の活性化 は一過性である。しかしIL-10受容体に会合しないためにSTAT3は強く遷延化する。すなわちSTAT3の時間的な活性化量が炎症性と抗炎症性を規定 する。我々は長期間活性化したSTAT3はむしろNF-kBやSTAT1を抑制する転写抑制因子として作用することを見出した。その分子機構の解明によっ て、長らく謎であったSTAT3の抗炎症作用のメカニズムを解明できると思われる。さらに我々はSOCS3の発現量を調節することで炎症性のIL-6を抗 炎症に転換できる可能性を提示した。つぎの大きな課題はもちろんどういう仕組みでSTAT3が炎症性サイトカインの産生を抑えるか、である。SOCS3&TLR


3 SOCS1とSOCS3が免疫寛容維持機構を正負に制御することの発見。

これまでの5年間にわたる詳細なSOCS関連の研究から、SOCS、特にSOCS1とSOCS3の免疫制御機能の大枠が理解された。SOCS1は STAT1にSOCS3はSTAT3に特異性が高く、互いに制御し合って免疫応および免疫寛容を正と負にする実体が浮かび上がってきている。SOCS1欠 損T細胞や樹状細胞はSTAT1(ないしSTAT6)の高度の活性化を通じて免疫応答を賦活化する。これには制御性T細胞の機能破綻や経口免疫寛容の破綻 も含まれる。一方SOCS3欠損T細胞や樹状細胞はSTAT3が強くともに免疫応答が減弱ないし抑制されている。またTh3が誘導されやすいなど免疫寛容 が増強されている。すなわち極端に言えばSOCS1は免疫寛容レベルを上げ、SOCS3は免疫寛容レベルを下げる。では免疫寛容を制御するサイトカインは 何か?またどうすればサイトカインによって寛容のレベル(ないし免疫腑活化レベル)を制御できるか?疾患とどのように関連するか、等を明らかにすることが 今後の大きな課題である。その理解はアレルギーや自己免疫疾患の治療、もしくは抗腫瘍免疫の増強に役立てられるであろう。Cancer&SOCS


 4 SOCSが炎症と癌化を結ぶ新しい癌抑制因子であることの発見。

免疫系は癌に関しては諸刃の剣であり、免疫監視やCTLによって癌の発生を防いでいる一方で炎症が癌を発生ないし増悪化させる事例も多く知られている。例 えばC型肝炎ウイルスによる肝癌やピロリ菌による胃癌の発生には宿主側の免疫応答、特に長期にわたる慢性炎症が癌の発生や進展に重要であると考えられてい る。我々はC型肝炎ウイルス感染患者の多くの肝臓でSOCS1遺伝子のメチル化が起こっていることを発見した(J.Exp.Med,2005)。また SOCS1欠損マウスでは大腸癌がIFNγ依存性に発生することを見出した(J.Exp.Med.2006)。SOCS1は癌抑制遺伝子として機能するが それは従来のような増殖を負に制御する因子というよりは炎症を負に制御することで発癌を抑制するというユニークな癌抑制遺伝子である。


5 Sprouty/Spredの生理機能の解明Spredファミリー

Sprouty/Spredファミリーは最近発見されたRas-ERK系の抑制因子群であるが、哺乳類における生理機能の解明は十分進んでいない。我々は このファミリーの解析に関しては世界をリードしており、特にKOマウスを使った生理機能の解明ではJ.Exp.MedやNature Neuroscience誌に論文を発表し、SpredはサイトカインによるRas-ERK系の活性化を、SproutyはFGFやGDNFなどの増殖因 子によるERKやAktの活性化を選択的に制御していることを明らかにした。これらの遺伝子群がブロードな抑制因子ではなくサイトカイン/増殖因子特異性 があり、生理的にもそれぞれ重要な機能を持つことの発見はRas/ERK経路の生理的あるいは病理的な意義を理解する上でも大きな発見と言える。


6    博士課程の人材育成

以上の研究を通じてこの5年間に20名(内他大学3名)が博士号を5名が修士号を取得した。うち5名が現在海外留学中であり、3名が渡航を計画中である。また大学の助手に就職したもの3名、国内ポスドク5名を数える。大学院生が発表した特筆すべき論文としてはNature Neuroscience (2005),Nature Medicine (2004), Nature immunology (2003)などがあげられる。


特筆すべき論文


Yoshimura A, Naka T, Kubo M SOCS, cytokine signaling, and immunity Nat Rev Immunol. 2007 in press


Taniguchi K, Kohno RI, Ayada T, Kato R, Ichiyama K, Morisada T, Oike Y, Yonemitsu Y, Maehara Y, Yoshimura A.

Spreds are essential for embryonic lymphangiogenesis by regulating vascular endothelial growth factor receptor-3 signaling.

Mol Cell Biol. 2007 in press


Stumhofer JS, Laurence A, Wilson EH, Huang E, Tato CM, Johnson LM, Villarino AV, Huang Q, Yoshimura A, Sehy D, Saris CJ, O'Shea JJ, Hennighausen L, Ernst M, Hunter CA. Interleukin 27 negatively regulates the development of interleukin 17-producing T helper cells during chronic inflammation of the central nervous system.

Nat Immunol. 2006 Sep;7(9):937-45.


Ogata H, Kobayashi T, Chinen T, Takaki H, Sanada T, Minoda Y, Koga K, Takaesu G, Maehara Y, Iida M, Yoshimura A. Deletion of the SOCS3 gene in liver parenchymal cells promotes hepatitis-induced hepatocarcinogenesis.

Gastroenterology. 2006 Jul;131(1):179-93



Chen Z, Laurence A, Kanno Y, Pacher-Zavisin M, Zhu BM, Tato C, Yoshimura A, Hennighausen L, O'Shea JJ. Selective regulatory function of Socs3 in the formation of IL-17-secreting T cells.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 23;103(21):8137-42.


Chinen T, Kobayashi T, Ogata H, Takaesu G, Takaki H, Hashimoto M, Yagita H, Nawata H, Yoshimura A Suppressor of Cytokine Signaling-1 Regulates Inflammatory Bowel Disease in Which Both IFNgamma and IL-4 Are Involved.

Gastroenterology. 2006;130: 373-388.


Okada S, Nakamura M, Katoh H, Miyao T, Shimazaki T, Ishii K, Yamane J, Yoshimura A, Iwamoto Y, Toyama Y, Okano H. Conditional ablation of Stat3 or Socs3 discloses a dual role for reactive astrocytes after spinal cord injury.

Nat Med. 2006 Jul;12(7):829-34.


Hanada T, Kobayashi T, Chinen T, Saeki K, Takaki H, Koga K, Minoda Y, Sanada T, Yoshioka T, Mimata H, Kato S, Yoshimura A. IFNgamma-dependent, spontaneous development of colorectal carcinomas in SOCS1-deficient mice.

J Exp Med. 2006 Jun 12;203(6):1391-7.


Kinjyo I, Inoue H, Hamano S, Fukuyama S, Yoshimura T, Koga K, Takaki H, Himeno K, Takaesu G, Kobayashi T, Yoshimura A. Loss of SOCS3 in T helper cells resulted in reduced immune responses and hyperproduction of interleukin 10 and transforming growth factor-beta 1.

J Exp Med. 2006 Apr 17;203(4):1021-31.



Kobayashi T, Takaesu G, Yoshimura A.  Mal-function of TLRs by SOCS.  Nat Immunol. 2006 ;7:123-124.



Taketomi T, Yoshiga D, Taniguchi K, Kobayashi T, Nonami A, Kato R, Sasaki M, Sasaki A, Ishibashi H, Moriyama M, Nakamura KI, Nishimura J, Yoshimura A. Loss of mammalian Sprouty2 leads to enteric neuronal hyperplasia and esophageal achalasia. Nature Neurosci. 2005 8, 855-857



Inoue H, Kato R, Fukuyama S, Nonami A, Taniguchi K, Matsumoto K, Nakano T, Tsuda M, Matsumura M, Kubo M, Ishikawa F, Moon BG, Takatsu K, Nakanishi Y, Yoshimura A.Spred-1 negatively regulates allergen-induced airway eosinophilia and hyperresponsiveness.  J Exp Med. 2005;201:73-82.



Mori H, Hanada R, Hanada T, Aki D, Mashima R, Nishinakamura H, Torisu T, Chien KR,Yasukawa H, and Yoshimura A SOCS3 deficiency in the brain elevates leptin sensitivity and confers resistance to diet-induced obesity Nature Mediciene 2004 ;10: 739-743



Yoshida T, Ogata H, Kamio M, Joo A, Shiraishi H, Tokunaga Y, Sata M, Nagai, H and Yoshimura A SOCS1 is a suppressor of liver fibrosis and hepatitis-induced carcinogenesis  J Exp Med. 2004; 2004 199: 1701-1707



Nobuhisa I, Kato R, Inoue H, Takizawa M, Okita K, Yoshimura A, Taga T.  Spred-2 Suppresses Aorta-Gonad-Mesonephros Hematopoiesis by Inhibiting MAP Kinase Activation.J Exp Med. 2004;199:737-742.



Kubo M, Hanada T, Yoshimura A. Suppressors of cytokine signaling and immunity. Nat Immunol. 2003, 4: 1169-1176.



Hanada T, Yoshida H, Kato S, Tanaka K, Masutani K, Tsukada J, Nomura Y, Mimata H, Kubo M, Yoshimura A.Suppressor of cytokine signaling-1 is essential for suppressing dendritic cell activation and systemic autoimmunity. Immunity. 2003; 19: 437-450.



Seki Y, Inoue H, Nagata N, Hayashi K, Fukuyama S, Matsumoto K, Komine O, Hamano S, Himeno K, Inagaki-Ohara K, Cacalano N, O'Garra A, Oshida T, Saito H, Johnston JA, Yoshimura A, Kubo M.: SOCS-3 regulates onset and maintenance of TH2-mediated allergicresponses Nature Medicine 2003, 9, 1047-1054

 

Yasukawa H, Ohishi M,  Mori H,  Murakami M, Chinen T, Aki D, Hanada T, Takeda K,Akira S, Hoshijima M, Hirano T, Chien KR, and Yoshimura A; IL-6 induces an anti-inflammatory response in the absence of SOCS3 in macrophages Nature Immunol. 2003; 4, 551-556



Sasaki,A, Taketomi T, Kato R, Saeki K, Nonami A,  Sasaki M, Kuriyama M,Saito N,Shibuya M, Yoshimura A. Mammalian Sprouty4 suppresses Ras-independent ERK activation by binding to Raf1 Nature Cell Biol. 2003, 5:427-432.



Yasukawa H, Yajima T, Duplain H, Iwatate M, Kido M, Hoshijima M, Weitzman MD, Nakamura T, Woodard S, Xiong D, Yoshimura A, Chien KR, Knowlton KU.  The suppressorof cytokine signaling-1 (SOCS1) is a novel therapeutic target for enterovirus-induced cardiacinjury. J Clin Invest. 2003, 111: 469-478.



Kinjyo I, Hanada T, Inagaki-Ohara K, Mori H, Aki D, Ohishi M, Yoshida H, Kubo M,  Yoshimura A SOCS1/JAB Is a Negative Regulator of LPS-Induced Macrophage Activation. Immunity 2002, 17: 583-591



Seki YI, Hayashi K, Matsumoto A, Seki N, Tsukada J, Ransom J, Naka T, Kishimoto T, Yoshimura A, Kubo M. Expression of the suppressor of cytokine signaling-5 (SOCS5)     negatively regulates IL-4-dependent STAT6 activation and Th2 differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002, 99; 13003-13008



Yoshida T, Hanada T, Tokuhisa T, Kosai K,  Sata M, Kohara M, Yoshimura Activation of STAT3 by the Hepatitis C virus core protein leads to cellular transformation   J. Exp. Med. 2002 196: 641-653.



Flodstrom M, Maday A, Balakrishna D, Cleary MM, Yoshimura A and Sarvetnick N; Antiviral defenses expressed by the pancreatic b cell govern the development of type 1 diabetes after Coxsackievirus B4 infection. Nature Immunology 3 : 373-382, 2002.



Wakioka T, Sasaki A, Kato R, Shouda T, Matsumoto A, Miyoshi K, Tsuneoka M, Komiya S, Baron R and Yoshimura A; Spred, a Sprouty-related suppressor of Ras signaling. Nature 412 : 647-651, 2001.



Shouda T, Yoshida T, Hanada T, Wakioka T, Oishi M, Miyoshi K, Komiya S, Kosai K, Hanakawa Y, Hashimoto K, Nagata K and Yoshimura A; Induction of the cytokine signal regulator SOCS3/CIS3 as a therapeutic strategy for treating inflammatory arthritis  J Clin Invest 108 : 1781-1788, 2001.



Suzuki A, Hanada T, Mitsuyama K, Yoshida T, Kamizono S, Hoshino T, Kubo M, Yamashita A, Okabe M, Takeda K, Akira S, Matsumoto S, Toyonaga A, Sata M and Yoshimura A; CIS3/SOCS3/SSI3 Plays a Negative Regulatory Role in STAT3 Activation and Intestinal Inflammation.J Exp Med 193 : 471-482, 2001.